Personalisierte Medizin

Das objektive quantitative EEG in der personalisierten Medizin

Prof. Dr. Wilfried Dimpfel

Justus-Liebig-Universität Giessen c/o NeuroCode AG, 35578 Wetzlar 

Momentan erleben wir einen Wandel des Medizinverständnisses, der sowohl die Erstellung von Diagnosen im Krankheitsfall als auch die Behandlung  betreffen. Wir sprechen von einer „individualisierten Medizin“. Der einzelne Patient soll also im Vordergrund stehen und nicht die Einordnung seiner Leiden in vorgefertigte Kategorien. Damit wird auch die Behandlung anhand von Leitlinien für Diagnosekategorien in Frage gestellt. Dieser schon nicht mehr ganz neue Ansatz trifft vor allem auf Erkrankungen des Zentralnervensystems zu, wo eine Störung oder Unterfunktion einzelner elektrochemischer Schaltkreise zu sehr unterschiedlichen klinisch fassbaren Ausfallserscheinungen führt. Dabei spielt es keine Rolle, ob die Funktionsstörung durch einen Tumor, einen Infarkt oder eine Blutung verursacht wird. Maßgeblich ist die gestörte lokale neuronale Funktion. Ein gutes Beispiel stellen Hirninfarkte dar, die auf Grund ihrer Heterogenität zu sehr unterschiedlichen klinischen Symptomen führen. Von daher ist kaum zu erwarten, dass alle Infarkte auf ein und dasselbe Medikament ansprechen. Damit sind wir wieder beim individuellen Patienten mit seiner spezifischen Störung seines Gehirns. Wie könnte nun eine nähere individuelle Charakterisierung der gestörten Hirnfunktion an Ort und Stelle aussehen?

Auf Grund jahrelanger Erfahrung bin ich der Meinung, dass vor allem die Ableitung des EEG (Elektroenkephalogram, wie Hans Berger aus Jena, der Entdecker dieser elektrischen Hirnaktivität beim Menschen es nannte) geeignet ist, diese personalisierte Medizin zu unterstützen. Allerdings bedarf es hierzu einer quantitativen Auswertung des Rohsignals mittels Frequenzanalyse, wie sie Berger und Dietsch bereits 1932 angeregt haben. Die Kollegen in aller Welt verbringen sehr viel Zeit damit, das Rohsignal anhand von mehr oder weniger spezifischen Charakteristika wie „steile Welle, Spike and Wave, Verlangsamung“ usw. zu beurteilen. Diese äußerst subjektive und auf jahrelanger Erfahrung beruhende Interpretation des EEG ist zwar mit Tausenden von Publikationen bestens dokumentiert, jedoch in seinem Nutzen für den individuellen Patienten doch sehr beschränkt. Folgen wir jedoch der Anregung von Berger und Dietsch, öffnen sich weitreichende neue Möglichkeiten, die heute mit Computerhilfe auch eine große Zeitersparnis bringen (Berger benötigte seinerzeit für die Berechnung des Frequenzinhaltes seines EEG etwa 4 Wochen!). Dank der Zurverfügungstellung der mathematischen Grundlage durch den französischen Mathematiker Fourier im 18-ten Jahrhundert sowie Computerhilfe erscheint das quantitative Ergebnis einer EEG-Ableitung heute online in Echtzeit auf dem Bildschirm. Übrigens lebt die gesamte astronomische Forschung von dieser Art der Frequenzanalyse. Im wissenschaftlichen Bereich wird die auch Spektralanalyse genannte Bearbeitung der Rohdaten schon seit den 60-er Jahren des letzten Jahrhunderts in steigendem Maße eingesetzt. Was fehlte, war ein „Praxis-taugliches“ Computerprogramm, das im Alltag in Klinik und Praxis eingesetzt werden konnte. Eine erste Version dieser von mir zusammen mit dem Mathematiker und Physiker Hans Carlos Hofmann zusammen entwickelten Hard- und Software wurde 1989 auf der MEDICA in Düsseldorf vorgestellt und wurde unter dem Namen CATEEM® (Computer-Aided-Topographical-Electro-Encephalo-Metry) auf Grund seiner Verwendung bereits in über 100 Publikationen erwähnt.

Grob gesagt wird das Ergebnis der Spektralanalyse sehr übersichtlich auf dem Monitor bereits während der Ableitung dokumentiert. Sowohl das Rohsignal (optische Kontrolle wegen möglicher biologischer oder technischer Artefakte) wie auch das Ergebnis der Spektralanalyse werden für 17 einzelne Hirnregionen separat als Balkengraphik wie auch als Hirnkarte dargestellt. Auch der Zeitverlauf der elektrischen Leistung wird für eine ausgewählte Hirnregion separat dargestellt. Ein Bespiel der Hirnkarte wird in Abb. 1 gegeben.

 Abb. 1 Ergebnis der Spektralanalyse des EEG eines Parkinsonpatienten als topographische Karte. Man sieht deutlich fokale Erhöhungen der spektralen Leistung im langsamen Frequenz-bereich (rot und orange) im Schläfenlappen.

Abb. 2 Ergebnis der Spektralanalyse des EEG eines Parkinsonpatienten als Balkengraphik für alle Elektrodenpositionen (Hirnregionen). Man sieht deutlich fokale Erhöhungen der spektralen Leistung im langsamen theta Frequenzbereich (orange) im Schläfenlappen (T5 und T6) sowie erhöhte spektrale Leistung im alpha1 Bereich ebenfalls im Schläfenlappen. Der Patient erhielt eine Implantation von Tiefenelektroden in den Nucleus subthalamicus, bei deren Aktivierung die theta Wellen deutlich unterdrückt wurden.                                         

 

 

Den ersten Eindruck bei der Bewertung des EEG eines Parkinson Patienten vermittelt die Hirnkarte (Abb. 2), die über 3 Minuten gemittelte Daten enthält. Die Karte entsteht durch Kodierung der elektrischen Leistung der einzelnen Frequenzen an 17 Positionen in Spektralfarben mit nachfolgender additiver Farbmischung wie vom Fernsehen her bekannt (sog. RGB Mode).

Mit Hilfe eines gleitenden Mittelwerts über z.B. 3 Minuten können Orte mit erhöhter oder erniedrigter Aktivität sichtbar gemacht werden. Derartige Regionen können schon während der Ableitung mit Daten einer gesunden Referenzgruppe von mehreren Hundert gesunden Gehirnen (Daten abgelegt in Form einer Datenbank) statistisch verglichen werden. Allein diese Tatsache würde die Anwendung der Spektralanalyse in Klinik und Alltag rechtfertigen, da sie eine absolut objektive Auswertung anhand naturwissenschaftlich gesicherter Parameter darstellt. Der Vergleich gibt für jeden einzelnen der 102 Parameter (17 Elektrodenpositionen mal 6 Frequenzbereiche) an, mit welcher statistischen Wahrscheinlichkeit die Abweichung von der Referenzdatenbank existiert und damit als pathologisch zu werten ist. Im folgenden dokumentiere ich einige Beispiele wie z.B. Epilepsie und Migräne:

 Abb. 3 Ergebnis der Spektralanalyse des EEG eines Epilepsiepatienten als topographische Karte. Man sieht deutlich fokale Erhöhungen der spektralen theta Leistung (orange) im linken Schläfenlappen. Auffällig ist auch eine Erhöhung der spektralen beta2 Leistung im rechten Schläfenlappen (blau).

 

 

 

 

 

Abb. 4 Ergebnis der Spektralanalyse des EEG eines Epilepsiepatienten als Balkengraphik für alle Elektrodenpositionen (Hirnregionen). Man sieht deutlich fokale Erhöhungen der spektralen Leistung im langsamen delta und theta Frequenzbereich (rot und orange) im linken Schläfenlappen (T3) sowie erhöhte spektrale Leistung im beta Bereich im Schläfenlappen. Da Valproinsäure in der Lage ist, diese Frequenzen zu beeinflussen (präklinische Daten), führte dieses Medikament mit sofortiger Wirkung zum totalen Schutz vor Krampfanfällen.

Hier ist im Schläfenlappen unschwer ein fokaler Befund erkennbar, der auf Grund der Farbe (hell) den langsamen Frequenzen zuzuordnen ist. Dieser Eindruck wird verstärkt und mehr im Detail in Form einer Balkengrafik dokumentiert (Abb. 4). Hier sieht man eine deutlich erhöhte delta, theta, alpha1 sowie beta Aktivität. Untermauert wird dies durch die numerische Tabelle der relativen Verteilung der Frequenzen:

Die Tabelle zeigt die relative prozentuale Verteilung der elektrischen Leistung in den 6 definierten Frequenzen delta, theta, alpha1, alpha2, beta1 und beta2. Der höchste Wert für delta wird an F7 gemessen, der höchste Wert für theta an T3, sowie der höchste Wert für alpha1 ebenfalls an T3. Um nun herauszufinden, inwieweit diese Werte pathologisch sind, erfolgt der Vergleich gegen die Referenzdatenbank, der in der nächsten Tabelle gezeigt wird. Hier zeigt sich, dass die Abweichung im theta Band in einem Indexwert von 4 besteht, d.h. die Abweichung  104 : 1beträgt. Das entspricht einer Wahrscheinlichkeit von 10 000 zu 1, dass dieser Wert pathologisch ist. Die Ergebnisse für den delta und alpha1 Bereich mit dem Index 2 sind grenzwertig und entsprechen einer Wahrscheinlichkeit von nur 100 : 1 im Sinne eines pathologischen Befundes. Für negative Werte bestehen noch keine Erfahrungen bezüglich der Interpretation.

Die Tauglichkeit des Verfahrens zeigt sich auch in der Diagnose „Migräne“, die sich als sehr heterogenes Krankheitsbild zeigt. Nach Erfahrung mit mehr als 600 Patienten steht nunmehr fest, dass über 90 % der Migräniker eine Abweichung der spektralen Leistung aufweisen. Die folgenden Abbildungen zeigen ein Beispiel.

 

 

Abb. 5 Ergebnis der Spektralanalyse des EEG eines Migränepatienten als topographische Hirnstrom-karte für alle Hirnregionen. Abweichungen von der Norm finden sich im linken Stirn- und Schläfenlappen.

Abb. 6 Ergebnis der Spektralanalyse des EEG eines Migränepatienten als Balkengraphik für alle Elektrodenpositionen (Hirnregionen). Hier ist eine fronto-temporale Erhöhung der alph1 und  alpha2 Aktivität zu erkennen (gelb und grüne Balken). Da alpha1 Wellen unter serotonerger Kontrolle sowie alpha2 Wellen unter dopaminerger Kotrolle stehen, wird z.B. ein Serotonin Reuptake Hemmer bzw. ein Dopamin Agonist als Prophylaxe empfohlen.

 

Die Abweichungen von der Norm beziehen sich in diesem Fall auf die alpha Frequenzen (gelb-grüne Färbung in der Hirnkarte im Stirnlappen-Schläfenlappen Bereich (Abb. 4). Die quantitative Analyse ergibt eine erhöhte Aktivität im seitlichen Stirnhirn für alpha1 sowie eine stark erhöhte Aktivität im Schläfenlappen für alpha2 (Abb. 5). Diese Werte entsprechen denen in der darauf folgenden Tabelle. Der Vergleich mit den gesunden Referenzgehirnen beweist die statistisch abgesicherte pathologische Aktivität mit Indexwerten von 4, was wiederum einer Wahrscheinlichkeit von 10 000 : 1 entspricht.

Der individuellen Erkennung von Änderungen der hirnelektrischen Aktivität sollte nunmehr auch eine personalisierte Therapie folgen. Da sich der individuelle Befund auf einzelne Frequenzen bezieht, liegt der Gedanke nahe, die spektrale Leistung der gestörten Frequenzen zu beeinflussen. Hierbei spielt es grundsätzlich keine Rolle, mit welchem therapeutischen Ansatz man dies erreicht. Als Pharmakologe kenne ich mich am besten mit der medikamentösen Beeinflussung aus. Für viele Medikamente kenne ich die Auswirkungen von Arzneimitteln auf die spektralen Muster des Gehirns, vorwiegend auch aus präklinischen Versuchen. Aber es ist auch ein indirekter Weg denkbar. Dank jahrelanger Forschung konnte ein Zusammenhang zwischen der elektrischen Leistung innerhalb der definierten Frequenzen und der Aktivität von Botenstoffen erkannt werden. So stehen die langsamen delta Frequenzen unter cholinerger Kontrolle, ändern sich also mit der Aktivität von Acetylcholin. Alpha2 Frequenzen ändern sich mit der Aktivität von Dopamin. Nun ist für sehr viele Medikamente mit zentralnervösem Angriff bekannt, welches Botenstoffsystem sie in erster Linie modulieren. So besteht ein Zusammenhang zwischen theta Wellen und Noradrenalin. Änderungen im glutamatergen System  führen zu Änderungen der  Aktivität in den beta1 Wellen. Die spektralen alpha1 Wellen stehen unter serotonerger Kontrolle, während die beta2 Wellen unter GABA-erger Kontrolle stehen. Mit dieser Kenntnis ist es also möglich mit deutlich höherer Erfolgswahrscheinlichkeit die erkannte pathologische Abweichung zu beeinflussen und eine individuelle Therapie zu initiieren. Dies konnte in der Vergangenheit von mir mehrfach mit Erfolg praktiziert werden.

Aus dem Gesagten wird deutlich klar, dass das objektive quantitative EEG zukünftig eine wichtige Rolle in der „personalisierten Medizin“ spielen wird, sofern die Methode „neo-CATEEM®“ breiten Eingang in Klinik und Praxis findet. Weitere Informationen zur quantitativen EEG Analyse finden sich unter: Dimpfel W (2011) Enkephaloglyphen: Spektrale Signaturen der elektrischen Hirntätigkeit als Spiegel der Psyche. BoD Verlag.

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